国外5种正在临床研究的乙肝新药
发布时间:2007-12-30 作者:路人乙 来源:网络资源
4、Remofovir(瑞莫夫韦)
郁敏 译
通 用 名：瑞莫夫韦
研发进展：临床II期
研发公司：美国Valeant公司
药理作用：RNA指导的DNA聚合酶抑制剂
适 应 症：乙型病毒性肝炎
简 介：
瑞莫夫韦是阿德福韦的活性前药，用于治疗乙肝。由Metabasis Therapeutics公司原创，后由Valeant受让，目前正在进行II期临床研究。瑞莫夫韦是利用了Metabasis公司拥有的HepDirect肝靶向技术所开发。由于它具有特别的肝靶向性有望增强阿德福韦的治疗指数并避免肾脏毒性。
在临床前研究中，比较了大鼠口服放射性同位素标记的瑞莫夫韦与阿地福韦酯，结果观察到在肝脏瑞莫夫韦放射性是阿地福韦酯的3倍，而在肾脏前者的放射性则仅有后者的1/6。在微粒体、细胞和体内代谢研究中，研究结果表明瑞莫夫韦是通过细胞色素P450同功酶CYP3A4催化进行羟化反应而产生活性的。
在随机、安慰剂对照和双盲的临床I期试验中，45例感染HBV并且HBV DNA病毒载量每毫升大于3百万copies的患者， 每天口服5、10、20 和 30mg瑞莫夫韦28天，结果中位log HBV分别下降了1.64、2.48、2.72 和2.66，而安慰剂组下降了0.03。在所有患者的研究中，包括安慰剂组，上呼吸道感染是最常见的副作用（30%）。没有因为剂量限制性毒性（DLTs）或与治疗相关的原因停止用药。在安全性上没有发现剂量相关的趋势。在加拿大和美国的40例成人慢性HBV感染患者临床试验中，每天口服5、10、30 和 60mg瑞莫夫韦28天，结果中位log HBV分别从基线下降了2.13、2.60、2.53 和 2.97。瑞莫夫韦快速吸收并转化为PMEA中位Tmax为1hr。在口服瑞莫夫韦1天和28天，瑞莫夫韦和PMEA两者的Cmax 和 AUC都随剂量增加。在28天，瑞莫夫韦和PMEA的 t1/2 分别为29-39 和 4-14hr。没有非预见性的副作用发生。在健康志愿者增加单用剂量的研究中，口服10、30 和 60mg瑞莫夫韦组（受试者分别为6、12 和 6例）与安慰剂组（4位受试者）比较，发生副作用例数分别为3、 6 和 0，而对照组为5例。
在48周随机、开放和多剂量的临床IIb试验中，新加坡、南韩、台湾和美国的242例HBV患者每天口服瑞莫夫韦5-30mg与每天口服阿地福韦酯10mg进行比较，结果30mg瑞莫夫韦使HBV DNA下降5.54log， 而10mg阿地福韦酯为4.19log。瑞莫夫韦10-30mg与阿地福韦酯进行比较，病毒载量的减少有统计学显著差异。5、10、20和30mg瑞莫夫韦可分别使病毒载量和病毒DNA水平降低45、63、56和71%，而阿地福韦酯是36%。瑞莫夫韦具有很好的耐受性，且无严重不良反应。
临床III期试验有望在2006年进行。
5、Telbivudine
宋婷婷 译
通 用 名：Telbivudine
研发进展：注册前
研发公司：瑞士Novartis公司
作用机理：DNA指导的DNA聚合酶抑制剂
适 应 症：乙型肝炎
简介：
Telbivudine是一种L-核苷类似物，由Idenix (现Novartis)开发，用于治疗乙型肝炎病毒感染。
对16位健康志愿者进行了I期临床研究，分别接受telbivudine 每日200mg 7天，随后telbivudine 每日200mg 和拉米夫定每日100mg 联合用药7天；或者拉米夫定每日100mg7天，随后拉米夫定每日100mg 和telbivudine 每日200mg联合用药7天。telbivudine与拉米夫定之间没有明显的相互作用，联合用药安全，并能很好耐受。
16位健康志愿者进行的第二个I期临床研究，分别接受telbivudine 每日600mg14天，同时服用阿德福韦酯每日10mg 7 天； 或者接受阿德福韦酯每日10mg/day 7天，随后阿德福韦酯每日10mg与telbivudine每日 600mg联合用药7 天。联合用药没有明显的药代动力学相互作用，安全并能很好耐受。在为期4周的剂量爬坡I期临床研究中，telbivudine呈两期迅速清除病毒，第二期的病毒量下降是剂量依赖性的。
对104名分别来自加拿大、法国、香港、新加坡和美国的104名患者进行了II期临床研究，比较拉米夫定和拉米夫定联合telbivudine。
在第一年中，每日口服telbivudine 600mg，使乙型肝炎病毒（HBV）载量下降6log。telbivudine组86%的患者谷丙转氨酶（ALT）水平恢复正常，拉米夫定组为63%。在血清中检测不到病毒的患者比例为， 600mg telbivudine组61%，联合用telbivudine 400-600mg 和拉米夫定 100mg组为49%，单用拉米夫定100mg组为32%。在第二年中，telbivudine 组71%的患者血清中检测不到HBV DNA水平，拉米夫定组为32%。血清ALT水平正常，Hbe抗原血清转化，和治疗失败率在两组中的比例分别为，telbivudine 组81, 38和4.5%, 拉米夫定组 47, 22 和 21%。24周后Telbivudine组将近70%的患者血清中HBV DNA水平<1000 copies/ml，拉米夫定组为33%。Telbivudine没有安全性问题。在随机、安慰剂对照，剂量上升的II期临床研究中，telbivudine 400mg 用28天，使病毒减少了8000倍，HBV DNA水平从基线减少了3.6log。
在20个国家对1367名慢性乙肝患者进行了III期临床研究，比较telbivudine 600mg和拉米夫定 100mg，HBe阳性和阴性患者的治疗反应率分别为，telbivudine组75和75%，拉米夫定组67和77%。该治疗反应是指病毒抑制（血清HBV DNA <100000 copies/ml）并且肝功能改善（ALT水平正常），或病毒抑制并且HBe抗原转阴。第一年HBe阳性和阴性患者中HBV DNA 减少分别为，telbivudine组-6.5log 和-5.2log，拉米夫定组-5.5log 和-4.4log；HBe阳性和阴性患者中HBV DNA清除率分别为，telbivudine组60和80%，拉米夫定组40 and 71%。在第一个24周，大多数telbivudine治疗病人HBV PCR阴性，在一年时95%的病人保持阴性。与拉米夫定比较，Telbivudine引起的病毒抵抗和治疗失败少，ALT上升更少。HBe阳性和阴性患者中肝组织学改善率分别为，telbividune组65和67%，拉米夫定组56 和66%。在中国对332名慢性乙肝患者进行了随机、双盲、双对照III期临床研究，290名为HBe抗原阳性患者，telbivudine组HBV DNA减少6.22log，拉米夫定组减少5.4log。70%的telbivudine组患者检测不到病毒，拉米夫夫定组为43%。治疗反应率telbivudine组87%，拉米夫定组64%。telbivudine组和拉米夫定组比较，ALT正常的比例分别为89%和76%，HBe抗原转阴分别为31%和20%，HBe阳性患者血清转化率分别为25%和18%，药物抵抗率分别为4.5%和10%。Telbivudine安全性好，副反应发生率低，鼻咽炎、上呼吸道感染、疲劳是最常见的副反应。
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