乙型肝炎抗病毒治疗研究最新进展
发布时间:2007-12-30 作者:路人乙 来源:网络资源
二、干扰素类
最近聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，PEG-IFN）己用于治疗乙型肝炎,包括相对分子量4.0×104（PEG-IFNα2a）及1.2×104（PEG-IFNα2b）两种。在亚太地区用聚乙二醇化干扰素α2a 90μg、180μg、270μg或用普通干扰素4.5 MU治疗196例患者，每周3次，疗程6个月，第12个月时随访，以血清HBeAg消失、HBV DNA小于5.0×105拷贝/ml及转氨酶正常为完全应答，聚乙二醇化干扰素180μg组为28%，较普通干扰素（12%）为优，HBeAg消失或转换率在聚乙二醇化干扰素组为27%～37%，而普通干扰素组为25%，但HBeAg及HBV DNA水平下降则以聚乙二醇化干扰素组较为显著。聚乙二醇化干扰素不良反应较轻。
目前市上有聚乙二醇化干扰素2a（PEG-IFNα2a，4.0×104）及聚乙二醇化干扰素2b（PEG-IFNα2b，1.2×104）, 由于前者分子量较大，注射后其在血液中水平较后者高16～25倍，但在丙型肝炎的对比试验中，前者剂量为180μg/周，后者用每千克体重1.5μg/周，治后1周及4周，对HCV RNA的抑制作用以后者为强，降低HCV RNA水平前者为0.95 log及0.37 log；而后者为2.19 log及1.45 log，其机制尚不清楚。至于对乙型肝炎的疗效比较尚未见报道。
干扰素和拉米夫定合用是否可以提高疗效？采用PEG-IFNα2b和拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎，与单用PEG-IFNα2b比较，总例数为266例，其中20例在亚洲完成，治疗12个月结束时，联合治疗组的HBeAg消失，HBV DNA定量<2.0×105拷贝/ml，HBV DNA PCR未测出，血清转氨酶复常率均较单用组为优。6个月后随访则差异无显著性，联合治疗组及单用PEG-IFNα2b组HBeAg消失率分别为36%、35%，血清转氨酶复常率分别为32%、35%，各有7例HBsAg消失。显示加用拉米夫定不能提高聚乙二醇化干扰素的疗效。
三、免疫调节治疗
1. 治疗性疫苗：本次会议有2篇关于HBV DNA疫苗人体试验的临床报告，法国采用HBV DNA疫苗治疗10例活动性慢性乙型肝炎，采用1 mg编码HBsAg的DNA疫苗肌内注射4次，注射后2例出现对HBsAg的淋巴细胞增殖反应，产生干扰素的细胞增多，血内HBV DNA滴度由2384±4725降为1483±1906；2例HBV DNA水平降至2 pg/ml以下，2例HBeAg消失，1例出现HBeAg/抗-HBe血清转换。因此认为疫苗是安全的，且可以在慢性乙型肝炎患者体内激发特异性细胞免疫反应。赞比亚和英国报道HBV DNA疫苗的Ⅱ期临床试验中，用质粒DNA（pSG2.HBs）和重组preS和S牛痘病毒疫苗治疗72例慢性HBV携带者，用1 mg或2 mg疫苗相隔3周给药2次，结果发现所有患者对DNA疫苗耐受性良好。先用质粒DNA（pSG2.HBs）启动后用重组preS和S牛痘病毒疫苗加强注射后可以出现HBV特异性T淋巴细胞免疫反应，自然杀伤细胞、自然杀伤T淋巴细胞、CD4 和CD8 T淋巴细胞均可产生γ干扰素，HBeAg阴性的患者产生HBV 特异性细胞免疫反应较HBeAg阳性患者为强。但似未见HBV DNA疫苗明显改变病毒血症。有人构建HBV Pregenome全基因的疫苗，但不能复制成病毒，在免疫抑制的动物体内可以激发较强免疫应答，也许在今后免疫治疗中可以发挥更大的作用。
2. HBsAg活化树突状细胞对健康人群及慢性乙型肝炎的安全性及效果研究：人HBsAg活化树突状细胞500万/次皮下给予2例HBV病毒标志物阳性健康人、5例乙型肝炎疫苗无应答者及1例慢性乙型肝炎患者。所有接受者均无严重不良反应，慢性乙型肝炎患者出现血清转氨酶升高，原有抗-HBs者其抗-HBs抗体水平升高5～20倍，疫苗无应答者及慢性乙型肝炎患者在处理2周左右均出现抗-HBs抗体应答。因此认为HBsAg活化树突状细胞是安全有效的，值得进一步研究。
3. 小干扰RNA（siRNA）：用化学修饰siRNA增强siRNA在人血清中的稳定性，在一个具有HBV复制的小鼠模型体内，采用尾静脉注射给药，血清HBV DNA及HBsAg以及肝内HBV DNA均有明显下降，血清HBV DNA下降3～4 log，己修饰者较未修饰者降低幅度相差1.5 log，说明修饰过的siRNA对抑制HBV DNA复制具有重要意义。
由于目前抗HBV的药物疗效有限，很多学者都认为今后的发展方向为联合治疗，也是今后研究的重点。目前所知，惟有依靠机体免疫机制，通过特异性细胞毒性T淋巴细胞经过细胞毒作用和细胞因子介导的非溶细胞性病毒清除作用可以清除病毒cccDNA；采用核苷类似物治疗后病毒负荷下降，可以出现特异性T淋巴细胞免疫功能加强，也为今后开展抗乙型肝炎的免疫治疗提供了基础。当前比较集中注意在提高特异性T淋巴细胞免疫的手段，如DNA疫苗等，但也要注意到慢性乙型肝炎患者常有不同程度免疫耐受，而且要获得多克隆多特异性细胞可能还有一定难度，树突状细胞疫苗及白细胞介素12、18及胸腺素等非特异性免疫调节药物在免疫调节中的作用不容忽视。有一些药物可以阻断病毒包装、siRNA可以在不同位点阻断病毒复制，有可能在联合治疗中发挥作用。至于传统医药经过认真临床对比研究，一定可以挖掘出很多有效药物。
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