乙型肝炎抗病毒治疗研究最新进展
发布时间:2007-12-30 作者:路人乙 来源:网络资源
今将有关对乙型肝炎抗病毒治疗的药物（方法）研究进展叙述如下，请大家学习交流。
一、核苷(酸)类似物
除拉米夫定及阿德福韦（adefovir，PMEA)己被批准作为治疗药物以外，近来己完成Ⅲ期临床试验的有恩替卡韦（entecarvir，BMS200475）、恩曲他滨（emtricitabine，FTC）、特必夫定（telbivudine，LdT）。正在进行Ⅱ期临床试验的有克拉夫定（Clevudine， FMAU）、amdoxovir、elvutabine、LB-80380等;正在进行Ⅰ期临床或临床前研究的有MCC-478、MIV-210、pentacept等。一个理想的抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷类似物除能迅速抑制病毒复制外，还必须能在不长时间有较高的血清转换率及稳定效果、不易产生耐药突变、无严重不良反应。目前的药物看来尚难完全符合要求。体外测定HBV对核苷酸交叉耐药性,测定4个位点： L180M M240V、V173L L180M M204V、M204I、 L180M M204I,发现L-核酸类似物，如拉米夫定、FTC、克拉夫定、LdT、LdC、LdA等有明显交叉耐药性；而无环磷酸核苷类，如PMEA、替诺福韦（tenofovir）及alamvudine（MCC-478），均无交叉耐药性，但恩替卡韦、双脱氧鸟嘌呤核苷酸对上述位点突变株敏感性有所减低。
1. 恩替卡韦：体外实验证明，恩替卡韦可以抑制HBV复制过程中三个环节，包括抑制DNA多聚酶的启动、从前基因组到HBV DNA负链的逆转录过程及HBV DNA正链合成过程。在土拨鼠肝炎及鸭肝炎病毒模型中，采用大剂量恩替卡韦治疗，病毒血清水平可降低6～7个对数级，停药后病毒反跳延缓，每周1次长期服药不仅可抑制血清WHV DNA水平，减低肝内病毒抗原表达及cccDNA水平，并降低肝癌发生率。Ⅱ期临床试验发现，0.1、0.5 mg/d服用24周，血清HBV DNA降低4log以上，不良反应轻微。Ⅲ期临床试验中，对核酸类似物初治的352例乙型肝炎患者采用恩替卡韦0.5 mg/d口服治疗，另354例采用拉米夫定100 mg/d口服治疗，治疗48周后，血清HBV DNA各降低6.98log和5.46log；恩替卡韦对治疗前血清转氨酶水平< 2.6ULN及> 2.6 ULN者HBV DNA降低各为6.79 log和7.18 log；而拉米夫定各为4.85 log和6.15 log。显示恩替卡韦对未经核酸类似物治疗过的乙型肝炎患者，对HBV抑制作用较拉米夫定为强，而治疗前的转氨酶水平对疗效无显著影响，提示有可能用于对HBV有免疫耐受的患者进行治疗。治疗后未出现恩替卡韦耐药毒株。对拉米夫定耐药的141例患者采用恩替卡韦1.0 mg/d、145例采用拉米夫定100 mg/d治疗，其中85%有rtM204V/I变异，服药48周后,恩替卡韦组与拉米夫定组对比，肝脏组织学改善者各为55%和28%；肝纤维化程度减轻者各为34%及16%；血清HBV DNA下降水平各为5.14log及0.48 log；血清转氨酶水平恢复正常者各为75%及23%；血清HBeAg消失者各为10%及3%；血清HBeAg/抗-HBe转换各为8%及3%；病毒完全应答率各为9%及3%,显示恩替卡韦对拉米夫定耐药患者的治疗，无论从肝组织学、血清HBV DNA水平下降及血清转氨酶复常均有较好效果。体外发现具有-rtL180M rtM204V/J变异者恩替卡韦抗病毒活性低于野毒株，且采用1 mg/d剂量，仍可获得满意治疗效果。但在此基础上可再出现rtT184、rtS202及rtM250变异，有2例患者出现血清病毒反跳，如没有拉米夫定耐药突变的基础，即使出现上述变异并不改变病毒对恩替卡韦的敏感性。我国采用恩替卡韦治疗116例对拉米夫定耐药患者，采用1 mg/d治疗12周，另29例口服安慰剂作为对照，治疗结束时，血清HBV DNA水平下降各为4.30 log及0.15log，血清HBV DNA转阴率分别为8%和0；血清转氨酶复常者各为71%及7%。恩替卡韦在上述各临床实验中安全性较好，未出现任何严重不良反应。不同程度肝损害并不影响恩替卡韦的药代动力学及安全性，未发现明显肝肾功能损害，估计今后在治疗乙型肝炎的领域内可以发挥很好作用。
2. 克拉夫定（clevudine，FMAU）：为抗HBV的长效制剂，特点为半衰期较长（70 h），根据药代动力学研究发现，每日口服30 mg可以达到97%最大治疗效果。对拉米夫定耐药的双突变株无效。Ⅱ期随机性临床试验结果显示，采用10、30 mg/d或50 mg/d治疗12周后，血清HBV DNA水平分别下降3.2、3.7 log及4.2 log，仅2例出现血清学转换。另一组Ⅱ期临床试验采用安慰剂、克拉夫定30 mg/d和50 mg/d方案，治疗结束时血清水平各下降0.12、4.47、4.45 log；停药12周后，30 mg/d及50 mg/d组HBV DNA仍持续下降3.32 log及2.99 log；停药24周后继续下降2.28 log及1.40 log。血清转氨酶复常在36周时对照组及治疗组各为12%、71%及63%，未见明显不良反应。显示克拉夫定12周疗程能有效抑制病毒复制，且有持续抗病毒效果。
3. β-L-核酸类似物：以LdT、LdC、LdA为代表，对HBV有抗病毒活性，但对拉米夫定耐药株无效。其中LdT的Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，采用剂量400、800 mg/d治疗28 d，血清病毒水平降低3～4 log；单用或与拉米夫定联合治疗52周，血清HBVDNA各下降6.01 log及5.99 log，而单用拉米夫定治疗时下降4.6 log。血清HBeAg消失在单用拉米夫定、LdT及两者合用时各为28%、33%及17%；YMDD变异机率各为16%、5%及10%。初步看来，LdT较拉米夫定有更强抗病毒效果，但未能促进HBeAg的消失，与拉米夫定合用是否有拮抗作用有待进一步研究。
4. 替诺福韦（tenofovir）：为无环核苷结构，和PMEA相似，主要用于HBV合并HIV感染的患者，对抑制血清HBV DNA、降低血清转氨酶及促进血清HBeAg/抗-HBe转换有较好效果。以替诺福韦300 mg/d和PMEA 10 mg/d治疗24周相比较，血清HBV DNA各下降5 log及3 log，曾用不同剂量治疗186例乙型肝炎患者48周，均未见明显肾脏毒性。但也有原有肾功能损害加重的报道。
5. Remofovir：和PMEA相似,为PMEA的前体，进入体内可迅速转化为PMEA，大鼠体内显示有较好肝脏靶向性，在猴体内肾脏毒性显著低于PMEA，Ⅰ期临床试验采用10、20、30 mg/d，治疗28 d，血清HBV DNA水平下降2.51、2.64、2.73 log不等，血清转氨酶水平也有所下降，值得进一步研究。
6. LB80380/ANA380：为一种新的鸟苷磷酸甙类似物，进入体内迅速转化为LB80331及LB80317。动物实验显示其对HBV DNA有明显抑制作用，对拉米夫定耐药株仍有效，肾毒性不明显。采用30、60、120、240 mg/d进行Ⅰ期临床试验，疗程28d，所有患者治疗结束时血清HBV DNA均降低3～4 log，停药后又渐恢复至治疗前水平。均无明显不良反应。值得进一步研究。
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