慢性乙肝患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果观察
发布时间:2007-12-30 作者:路人乙 来源:网络资源
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 苏关关 赵年丰 方素华
浙江大学附属第一医院 杨丹红
[摘要] 目的 临床观察拉米夫定治疗妊娠慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性。
方法 对拉米夫定治疗过程中发现早孕而继续治疗的38例慢性乙型肝炎患者，临床观察其抗病毒疗效、母婴并发症(流产、早产、新生儿窒息、死胎与胎儿畸形)、婴幼儿带毒与发育异常的发生率。结果 38例继续接受拉米夫定抗病毒治疗的妊娠慢性乙型肝炎患者，无一例发生母婴并发症，婴儿带毒发生率为零，有效阻断了乙型肝炎的母婴传播，也未发现婴幼儿发育异常情况。
结论 拉米夫定有助于阻断乙型肝炎的毒婴传播，也有助于降低乙型肝炎妊娠并发症。
[关键词] 妊娠 乙型肝炎病毒 拉米夫定
妊娠时慢性乙型肝炎不仅常见，且病情重，有时还因病情重而被迫终止妊娠，并且涉及母婴传播。拉米夫定治疗慢性乙型肝炎高效低毒，但尚未见对慢性乙型肝炎孕妇疗效与安全性的资料。近些年来我们对慢性乙型肝炎孕妇做了一些有关观察，现把这方面情况报道如下。
对象与方法
一、 对象
42例慢性乙型肝炎患者在接受拉米夫定疗程中发现早孕。根据拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的指导意见，妊娠妇女不宜服用拉米夫定，因为该药对孕妇和胎儿的安全性尚未仔细研究。患者向我们咨询是否继续怀孕与治疗。原则建议暂停服药，但患者往往不愿停药或作人工流产。经咨询，患者和家属选择如下：1例选择人工流产；2例选择终止拉米夫定抗病毒治疗；1例失访；38例选择继续妊娠，同时接受拉米夫定治疗。38例慢性乙型肝炎孕妇的诊断均符合2000年西安全国传染病与寄生虫病学会、肝病学会联合制定的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1]。服药前患者HBV DNA、HBsAg、HBeAg均阳性；半年内未服过其它抗病毒药物。我们告知患者：药品资料说明书明确规定妊娠最初3个月的患者不宜使用本品，因在动物实验中发现拉米夫定对家兔早期胚胎有致死性变化，但其剂量约为目前成人剂量的60倍。同时也告知患者，妊娠肝炎比非妊娠肝炎组病情重，不仅需提前待产，而且妊娠并发症多，治疗用药期间常难以顾及优生优育等问题。
妊娠肝炎并发症及婴儿带毒的对照组均参照高寿征主编《病毒性肝炎防治研究》中的资料[2]；停药后拉米夫定临床安全性参照亚洲多中心研究分析[3]。
二、 治疗方法及观察项目
(一)慢性乙型肝炎孕妇继续拉米夫定抗病毒治疗者，其剂量、疗程、疗效评估、随访观察和出现耐药变异的处理均参照《2000年拉米夫定临床应用指导意见》[4]与《2001年拉米夫定临床应用专家共识》[5]。对妊娠并发症患者还观察流产、早产、胎儿窒息、死胎和胎儿畸形率。
(二)孕期胎儿定期作超声安全检查，所有婴儿在出生时接受被动-主动免疫或主动免疫；部分婴儿出生时测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc，并作产后6个月与1年的随访，观察婴幼儿带毒率。
(三)婴幼儿的健康发育由当地儿童保健部门检测与结论，本组随诊记录。
三、 统计学处理
两组百分率比较用χ2检验。
结果
一、 拉米夫定对妊娠慢性乙型肝炎患者抗病毒疗效
本组1年阴转率HBV DNA为92.1%(35/38)，HBeAg为31.6%(12/38)，HBeAg血清1年转换率为26.3%(10/38)，ALT1年复常率为73.2%(28/38)，耐药变异率1年为11.4%(4/35)，疗效与国外文献报道相近[3]。
二、 婴儿带毒
12对母婴在分娩前后作了HBV标志检测(见表1)。12名母亲分娩前HBV DNA均已阴转，8例HBeAg仍为阳性，1例HBeAg阴转，3例HBeAg已达血清转换。8例分娩时母亲仍为HBeAg组中除有2例婴儿分娩后即测得HBeAg阳性，但在分娩后7个月、12个月转为阴性外，其余婴幼儿出生后至1年HBsAg均为阴性；12例婴幼儿全程HBV DNA均为阴性(荧光定量)，保护率达100%。乙型肝炎疫苗对双阳性(HBsAg、HBeAg)母亲新生儿的保护率，在30-30-10μg与30-20-10μg剂量组分别为69.5%与58.7%[2]；双阳性母亲自然母婴传播率为100%(10/10)，各组相比，拉米夫定组对双阳性母亲的母婴传播阻断效果极为明显(P<0.01-P<0.001)。
表1 对双阳性母亲母婴传播的阻断情况
组别
n
HBsAg( )
HBV DNA( )
HBV感染阻断率(%)
1个月
7个月
12个月
拉米夫定组
12
2
0
0
0
100.0
疫苗30-30-10μg组
81
1
21
21
21
69.4△
疫苗30-30-10μg组
37
1
13
13
13
58.7
自然母婴传播组
10
1
10
10
10
0*
三、 妊娠并发症(见表2)
拉米夫定组均足月顺产，无1例发生妊娠并发症，与慢性乙型肝炎妊娠组相比，除死胎率外，各妊娠并发症均明显低于对照组(P<0.05-P<0.005)。
表2 妊娠并发症两组比较
组别
流产
早产
胎儿窒息
死胎
胎儿畸形
拉米夫定组
0/38
0/38
0/38
0/38
0/38
对照组
1/6
37/89
14/89
4/59
1/10
χ2
6.4806
22.2923
6.718
1.7634
3.9908
P
<0.01
<0.005
<0.01
<0.045
<0.05
四、病毒性肝炎活动控制
38例继续拉米夫定治疗的妊娠慢性乙型肝炎患者中，3例HBV DNA1年内未能阴转，然ALT均已复常；有10例ALT未能复常，但HBV DNA均已阴转，其中6例HBeAg阴转，4例已达血清转换，该10例归入妊娠肝损害；另有4例发生耐药变异，但ALT均在正常范围，因而本组肝炎活动满意控制为100%。经询问后选择停服拉米夫定的2例均于半年内有肝炎活动。有文献报道完成拉米夫定疗程后停药的肝炎活动复发率为19%(41/215)[6]。各组比较服用拉米夫定肝炎活动1年控制率明显高于停服拉米夫定组(见表3)
表3 肝炎活动控制比较
组别
n
复发人数(%)
妊娠拉米夫定服药组
38
0(0.00)
妊娠拉米夫定停药组
2
2(100.00)△
完成疗程拉米夫定停药组
215
41(19.07)
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