乙肝抗病毒药物治疗期间的病毒变异问题
发布时间:2008-02-19 作者:北京地坛医院 蔡晧东 来源:北京地坛医院
乙肝病毒对人类健康的危害程度是相当严重的，若不进行适当的治疗，相当数量的慢性乙肝患者会发展成为肝硬化、肝细胞癌、肝功能衰竭。抗病毒治疗无疑可以有效地阻止这一发展进程。目前，相当多的患者对乙肝抗病毒药物治疗期间乙肝病毒变异问题十分关心，本文谨对这个问题做一解释，供大家参考。
病毒变异是怎么一回事
乙肝抗病毒治疗具有长期性的特点，有人就会想到长期应用抗病毒药物可能会导致病毒变异。乙肝病毒变异问题，已成为近几年的热门话题，有人把病毒变异描写成非常可怕的事情，似乎病毒一旦变异，疾病就一定会加重。甚至有人把病毒变异和癌变混为一谈。但是实际上，许多人并不十分清楚病毒变异到底是怎么回事。
其实，癌变是机体自身的细胞发生了变异并且过度生长形成了肿瘤，它与病毒变异是完全不同的两回事。病毒变异是病毒本身为了适应其外环境改变而发生的变化。例如流感病毒，每年都在发生变异，因此每年都要制造出新的疫苗进行预防接种。去年的SARS，就有人怀疑是冠状病毒的变异株，今年的禽流感也可能是以前不能感染人类的禽流感病毒发生变异后来到了人间。
人们也经常利用病毒变异。最典型的例子就是麻疹减毒活疫苗，它是利用人工的方法使病毒向致病力减小的状态发生变异，然后制作成疫苗，接种于人体，使人体产生对麻疹病毒的抗体而不会发生麻疹的临床症状。
世界上的任何生物都会发生变异。例如一种本来对青霉素敏感的细菌，在使用青霉素治疗一段时间后，对青霉素就可能产生耐药，这就是细菌发生了变异的结果；又如一种本来生长在南方的植物，经过人工培养，能够在北方开花结果了，这是植物为适应北方寒冷的季节发生的一种变异。因此，变异就是生物对外界环境变化的适应，没有变异，就没有生命的延续。
病毒变异问题为何令人关注
这个问题的根源主要就是刚才所说的：到目前为止，世界上还没有一种药物能把乙肝病毒从体内完全清除。所以，乙肝的抗病毒药物需要长期应用。而长期使用一种抗病毒药物的结果，必然会造成病毒发生变异，对药物产生耐药性。因此，在使用拉米夫定治疗一年以后，有部分患者就对拉米夫定产生了耐药。而且，用药时间越长，发生耐药的病人就越多。耐药发生后，病人就会重新出现肝功能异常。如果没有及时发现这种变化，肝病就有可能逐渐加重，甚至发展成重型肝炎。
其实，并不是只有拉米夫定一种药物可以引起病毒的变异。像现在我们说的抗禽流感病毒的药物金刚烷胺吧，就非常容易引起流感病毒的变异而产生耐药。干扰素也会使病毒发生变异，只是它引起乙肝病毒变异的情况与拉米夫定相比有所不同，详见表1。
表1. 干扰素与拉米夫定的疗效与引起乙肝病毒变异情况的比较
干扰素
拉米夫定
治疗方法
注射
口服
对HBV DNA抑制能力
较低
较高
HBV DNA阴转率
＜40%
＞70%
治疗过程中不良反应
多，病人耐受性差
少，病人耐受性好
引起HBV变异的类型
前C区变异
YMDD变异
病毒变异的发生率
较低
较高
病毒变异后的影响
ALT反跳小
ALT反跳大
如何面对病毒变异
(1)不要害怕病毒变异。
有些患者的HBVDNA滴度很高，肝功能长期异常，但由于过分恐惧病毒变异而不敢使用抗病毒药物治疗。这就好比是害怕敌人反击而不去与敌人作战一样，只会得到挨打和受到敌人伤害的结果。慢性乙型肝炎的病人也是这样，如果在应该治疗时我们不去治疗，其结果会使病毒在体内不断复制，肝细胞坏死持续存在，肝功能长期异常，同时刺激肝脏内大量纤维组织增生，导致肝硬化；或由于增生过度，导致肝肿瘤的发生。如果我们积极治疗，使病毒很快受到抑制，肝细胞坏死停止，肝功能好转，就阻止了肝纤维化的进展，为进一步的治疗或等待更有效的药物上市赢得了时间。
(2)治疗过程中的定期监测。
变到质变的过程。如果病人在医生的指导下定期监测，及时发现HBVDNA升高和肝功能异常，及时给病人相应的治疗，是完全可以避免病人的病情发展成为严重肝病的。
一般来说，病毒变异首先是体内部分病毒发生变异。在进行变异病毒的检测时，我们可能同时检测出野生病毒株和变异病毒株。这时，由于抗病毒药物对野生毒株病毒仍有抑制作用，因此，病人的病情不会有太大的变化，抗病毒药物仍然可以继续应用。随着病毒变异株的逐渐增多，抗病毒药物对变异病毒的抑制力下降，病人的HBVDNA就会首先出现反跳，并逐渐升高，以后才会出现肝功能的异常。如果此时还未发现，病人没有得到积极的治疗，病情才有可能继续发展，成为重型肝炎。因此，病人在抗病毒治疗时，医生一定要嘱咐病人定期到医院检查。
(3)不要盲目进行抗病毒治疗。
近年来，由于一些乙肝病毒感染者在社会上遭受的歧视和不平等，造成他们迫切追求所谓“转阴”治疗而盲目用药。其实，前面已经说过，到目前为止还没有一种药物能完全把乙肝病毒从体内清除。
乙型肝炎的抗病毒药物属于处方药，其最佳适应症是HBVDNA阳性，转氨酶反复波动在100～300单位的慢性活动性肝炎病人。另外，一些肝硬化患者，肝、肾移植术的乙肝感染者，肿瘤化疗期和围术期的乙肝感染者也可使用。最近在香港召开的国际肝病会议上，许多专家都提出，乙肝的抗病毒治疗最好应用于有中-重度肝损伤的病人，病毒携带者和轻症病人采取的态度应是等待和观察。但目前常看到一些肝功能正常的患者为了达到清除乙肝病毒的目的而自行购药治疗，尽管在治疗的初期可以达到HBVDNA阴转的结果，但停药后仍会再次升高，其结果最终导致病毒发生耐药，甚至在患者真正需要抗病毒治疗时，无法选择有效的治疗药物。
(4)不要盲目联合用药。
近年来一些患者为了达到清除乙肝病毒的目的，盲目联合用多种抗乙肝病毒的药物。其实，一些药物的作用机制是相同的；还有一些药物，尽管它们的作用机制并不相同，但经过近几年的临床研究，多数专家并没有看到联合用药比一种抗病毒药物单一应用达到了更好的效果。另外，乙肝病毒也不像艾滋病病毒的抗药性那么强，必须在多种药物联合使用的所谓“鸡尾酒”疗法下才能抑制病毒的复制。乙肝病毒对抗病毒药物十分敏感，尤其是新一代的核苷类药物，80%以上的患者在小剂量下就能达到抑制乙肝病毒复制的目的。因此近年来多数专家认为乙肝的抗病毒治疗药物不应盲目联合应用，而应采用一种抗病毒药物使用一段时间后再更换另一种药物的序贯治疗方法。
(5)研究更新的抗病毒药物。
长期应用抗菌药物可以使细菌发生耐药，这个问题早已成为众所周知的事情。那么，乙肝抗病毒药物引起病毒变异后的耐药为什么会引起人们如此注意呢？除了前面说过的原因外，还有一个非常重要的原因是：目前能够有效地抑制乙肝病毒的药物还太少。在我国上市的乙肝抗病毒药物除了干扰素和拉米夫定外，别无选择。那么，一旦发生了病毒变异，医生常常显得束手无策。在这种情况下，是应该鼓励医药公司和医生去开发更多、更新、更有效而更不容易诱发病毒变异的新药呢？还是把已经开发出来的有效药物，就是因为它能引起病毒变异这一条缺点而把它枪毙掉呢？我想，这个问题是不用我来回答的。只有我们沿着拉米夫定和其他抗病毒药物的研究继续前进，并在研究中不断缩小它们的缺点，才有战胜乙肝病毒的希望。现在，我们已经这样做了。在我国，葛兰素-史克公司的另一个产品阿德福韦，还有其他公司的产品：恩替卡韦、汰比夫定等，都正在我们国内进行临床研究，而且我们已经看到了这些药物良好的抗乙肝病毒效果和更少的病毒变异发生的优点，如果这些药物都能够在我国上市，将来我国的乙肝治疗情况会出现明显的改善。再加上我国乙肝疫苗的广泛应用，应该可以看到最终战胜和消灭乙型肝炎的光明前景。
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